AGI - Un composto naturale estratto dallo zafferano potrebbe diventare un nuovo candidato terapeutico contro la malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD), la forma di fegato grasso oggi più diffusa nel mondo. Lo dimostra uno studio coordinato da Chang Liu, Wenxiang Zhang e Siyu Chen della China Pharmaceutical University, pubblicato sulla rivista Targetome, che dimostra come la Crocina II sia in grado di ridurre l’accumulo di grasso nel fegato agendo direttamente sulla proteina ANGPTL8, uno dei principali regolatori del metabolismo lipidico e dell’infiammazione.
La MASLD interessa oltre un quarto della popolazione adulta mondiale ed è strettamente associata a obesità, diabete di tipo 2, dislipidemie, malattie cardiovascolari, insufficienza renale cronica e tumore del fegato. Sebbene negli ultimi anni siano stati individuati numerosi possibili bersagli terapeutici, lo sviluppo di nuovi farmaci è stato limitato da efficacia insufficiente, problemi di sicurezza o difficoltà di trasferimento nella pratica clinica.
Uno dei bersagli più promettenti è rappresentato dalla proteina ANGPTL8, prodotta dal fegato e coinvolta nella regolazione del metabolismo dei lipidi, dei processi infiammatori e del ritmo metabolico epatico. Le strategie sviluppate finora per bloccarla, basate su oligonucleotidi antisenso o anticorpi monoclonali, presentano tuttavia limiti legati ai costi, alla stabilità delle molecole e alla difficoltà di somministrazione.
Per individuare un’alternativa, i ricercatori hanno costruito una libreria di 70 molecole naturali derivate dallo zafferano, analizzandone la capacità di legarsi alla proteina ANGPTL8 mediante simulazioni molecolari. Tra tutti i composti esaminati, Crocina I e soprattutto Crocina II hanno mostrato la maggiore affinità.
La successiva validazione sperimentale ha confermato che la Crocina II si lega direttamente ad ANGPTL8 e ne accelera la degradazione attraverso il sistema autofagosoma-lisosoma, il principale meccanismo cellulare deputato all’eliminazione delle proteine danneggiate o non più necessarie. La molecola riduce così sia la quantità intracellulare della proteina sia quella secreta dalle cellule epatiche, senza mostrare effetti tossici significativi.
Gli esperimenti hanno inoltre dimostrato che la Crocina II diminuisce l’accumulo di lipidi nelle cellule del fegato modificando l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo dei grassi. In particolare, riduce l’attività dei geni che favoriscono la sintesi lipidica, tra cui Fasn, Dgat1 e Cidea, mentre aumenta quella di geni coinvolti nella degradazione dei grassi, come Atgl.
Per verificare il ruolo centrale di ANGPTL8, gli autori hanno utilizzato cellule prive di questa proteina e cellule nelle quali essa era invece prodotta in eccesso. Nei primi casi la Crocina II non produceva ulteriori effetti ipolipemizzanti, mentre la sovraespressione di ANGPTL8 attenuava l’azione protettiva del composto, confermando che il beneficio metabolico dipende direttamente da questo bersaglio molecolare.
Nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, la Crocina II ha ridotto l’aumento di peso, migliorato la tolleranza al glucosio e la sensibilità all’insulina, abbassato i livelli ematici di trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo LDL e del rapporto LDL/HDL, oltre a ridurre gli indici di danno epatico.
Le analisi istologiche hanno evidenziato una minore deposizione di grasso nel fegato e una riduzione dell’infiltrazione di macrofagi, mentre lo studio del profilo lipidico ha mostrato una marcata diminuzione di numerose specie di trigliceridi, digliceridi, esteri del colesterolo e acidi grassi. Gli autori sottolineano inoltre che negli animali non sono stati osservati effetti tossici evidenti a carico di rene, cuore o milza.
Secondo i ricercatori, la scoperta identifica un nuovo meccanismo attraverso il quale un composto naturale può contrastare la progressione della MASLD e conferma ANGPTL8 come un bersaglio terapeutico particolarmente promettente.
Nel complesso, lo studio suggerisce che la Crocina II rappresenti un’importante molecola guida per lo sviluppo di futuri farmaci contro il fegato grasso metabolico, offrendo un approccio innovativo basato sulla degradazione selettiva di ANGPTL8 e aprendo nuove prospettive terapeutiche per una patologia in costante crescita a livello mondiale.