Scoperti nuovi geni che determinano la cecità

AGI - Scoperti nuovi fattori di rischio genetico della degenerazione maculare dell'adulto (Amd), grazie alla combinazione di una mappa dei siti regolatori dei geni con i loci associati alla malattia. A rilevarlo, un nuovo studio pubblicato sulla rivista Plos Biology e condotto dal team guidato da Ran Elkon e Ruth Ashery -Padan dell'Università di Tel Aviv. La scoperta fa avanzare la comprensione della principale causa di disabilità visiva negli adulti.

L'Amd è causata da una disfunzione dell'epitelio pigmentato retinico (Rpe), uno strato di tessuto inserito tra i fotorecettori che ricevono la luce e il coriocapillare, che nutre la retina. A causa dell'importanza centrale dell'Rpe nell'Amd, gli autori hanno iniziato esplorando un fattore di trascrizione (una proteina che regola geni specifici) chiamato LHX2 che, sulla base dell'analisi del team sui mutanti del topo, è fondamentale per lo sviluppo dell'Rpe.

Abbattendo l'attività di LHX2 nell'Rpe derivato da cellule staminali umane, hanno scoperto che la maggior parte dei geni colpiti erano sottoregolati, indicando che il ruolo di LHX2 era probabilmente quello di un attivatore trascrizionale, legandosi ai siti regolatori sul genoma per aumentare l'attività di altri geni. Gli autori hanno scoperto che un gene interessato, chiamato OTX2, ha collaborato con LHX2 per regolare molti geni nell'Rpe.

Mappando i siti genomici a cui OTX2 e LHX2 potrebbero legarsi, hanno mostrato che il 68% di quelli che legavano LHX2 erano anche legati da OTX2 (864 siti in tutto), suggerendo che probabilmente lavorano insieme per promuovere l'attività di un'ampia suite di geni coinvolti nello sviluppo e nel funzionamento dell'Rpe.

Un metodo comune per trovare i geni che possono contribuire a una malattia consiste nell'eseguire uno studio di associazione su tutto il genoma (Gwas), che identifica le differenze di sequenza del genoma tra individui (chiamati polimorfismi a singolo nucleotide o Snp) che si verificano in concomitanza con la malattia. Numerosi studi di questo tipo sono stati precedentemente condotti nell'Amd.

Tuttavia, un Gwas da solo non può scoprire un meccanismo causale. Qui, gli autori hanno confrontato i loro dati di legame LHX2/OTX2 con i dati Gwas per individuare le variazioni che hanno influenzato il legame dei fattori di trascrizione e quindi possono contribuire alla malattia. Uno di questi siti di legame si trovava all'interno della regione del promotore di un gene chiamato TRPM1, che era stato precedentemente collegato all'Amd, e ha scoperto che la variante di sequenza in quel sito alterava la forza di legame di LHX2; la cosiddetta versione C lo legava piu' fortemente della versione T e l'attività del gene TRPM1 era piu' alta quando era presente l'allele C invece dell'allele T.

I risultati dello studio indicano che l'aumento del rischio precedentemente noto di Amd dalla variante identificata nel Gwas era dovuto alla riduzione del legame del fattore di trascrizione LHX2 al promotore del gene TRPM1, con una conseguente riduzione dell'attività di questo gene. Il gene codifica per un canale ionico di membrana e studi precedenti hanno dimostrato che le mutazioni nel gene causano anche problemi alla vista.