AGI - Una molecola sperimentale somministrabile per via orale, progettata per attivare le cellule immunitarie del cervello, ha mostrato una buona tollerabilità e la capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale in una prima sperimentazione clinica condotta su 115 partecipanti, tra volontari sani e persone con Alzheimer.
Il composto, denominato VG-3927 e ora sviluppato con la sigla SAR448851, ha inoltre prodotto una risposta misurabile di un indicatore biologico della propria attività. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine da un gruppo di ricerca guidato da Borislav Dejanovic e Christian Mirescu, di Vigil Neuroscience, società del gruppo Sanofi, con la partecipazione di Marco Colonna, della Washington University di St. Louis. Lo studio documenta l’attività biologica del farmaco, ma non dimostra ancora che possa migliorare la memoria o rallentare la progressione della malattia.
La ricerca si concentra sulla microglia, costituita dalle cellule immunitarie del sistema nervoso centrale. Queste cellule contribuiscono alla protezione dei neuroni e alla rimozione di materiale cellulare, compresa la proteina beta-amiloide, il cui accumulo nel cervello è una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer. Il bersaglio del nuovo composto è TREM2, un recettore presente sulla microglia che partecipa alla risposta delle cellule ai segnali di danno. Alcune varianti genetiche che ne riducono la funzionalità sono associate a un aumento del rischio di sviluppare l’Alzheimer a esordio tardivo.
VG-3927 appartiene a una classe di piccole molecole progettate per attivare questo recettore. Il composto interagisce con le regioni transmembrana di TREM2 e della proteina associata DAP12, favorendo la formazione di complessi recettoriali e l’attivazione dei segnali intracellulari. I ricercatori hanno inizialmente studiato VG-3927 e una molecola affine, VG-3909, in sistemi sperimentali. Entrambi i composti hanno mostrato una forte attività sul recettore TREM2, anche in presenza di alcune varianti genetiche associate alla malattia.
In colture di cellule umane derivate da staminali pluripotenti, comprendenti neuroni, microglia e astrociti, VG-3927 ha ridotto la produzione di citochine infiammatorie e alcuni indicatori di danno neuronale. Negli esperimenti condotti su topi geneticamente modificati per sviluppare depositi cerebrali di beta-amiloide, il composto VG-3909 ha modificato l’attività genica della microglia, in particolare delle cellule localizzate in prossimità delle placche amiloidi.
I ricercatori hanno osservato un aumento della capacità di queste cellule di inglobare la beta-amiloide e un incremento del metabolismo cerebrale del glucosio. Il confronto sperimentale con un anticorpo diretto contro TREM2 ha inoltre evidenziato una differenza: mentre la piccola molecola riusciva ad attivare la microglia nelle aree circostanti le placche, l’anticorpo utilizzato nello studio non mostrava lo stesso effetto. Secondo gli autori, una possibile spiegazione è che gli anticorpi possano essere intercettati dalla forma solubile del recettore TREM2.
Dopo questa fase preclinica, i ricercatori hanno valutato VG-3927 nell’uomo attraverso uno studio di fase 1 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, registrato con il codice NCT06343636. La sperimentazione ha coinvolto 115 partecipanti e ha esaminato dosi singole e ripetute crescenti, fino a 140 milligrammi. Il farmaco è risultato ben tollerato nelle condizioni studiate e le analisi farmacocinetiche hanno indicato caratteristiche compatibili con una somministrazione una volta al giorno.
VG-3927 ha mostrato una buona capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale, con un rapporto tra la concentrazione nel liquido cerebrospinale e quella plasmatica libera pari a 0,91. I ricercatori hanno inoltre rilevato una riduzione della concentrazione di TREM2 solubile nel liquido cerebrospinale, proporzionale alla dose somministrata. L’effetto è stato osservato nei diversi gruppi di partecipanti, comprese le persone con Alzheimer, ed è interpretato come un indicatore dell’interazione del farmaco con il proprio bersaglio biologico.
Questi risultati sostengono la prosecuzione dello sviluppo clinico del composto, ma non costituiscono una prova di efficacia contro la malattia. Lo studio di fase 1 era infatti finalizzato a valutare tollerabilità, distribuzione del farmaco e attività sul bersaglio molecolare, non gli effetti sulle capacità cognitive. Non è stato quindi dimostrato che VG-3927 riduca le placche amiloidi nell’uomo, migliori la memoria o rallenti il deterioramento cognitivo. Per stabilire se l’attivazione di TREM2 possa tradursi in un beneficio terapeutico saranno necessarie ulteriori sperimentazioni cliniche.