AGI - Una nuova piccola molecola sperimentale, denominata MWAC-3634, blocca l'ingresso del virus Ebola stabilizzandone la proteina di ingresso ed è almeno 100 volte più potente degli inibitori precedentemente descritti.
Nei test contro il virus Ebola autentico ha inibito l'infezione con una IC50 di 0,65 nM, senza mostrare tossicità rilevabile per le cellule nelle condizioni sperimentali utilizzate, mentre in un modello preclinico il trattamento orale ha migliorato sostanzialmente la sopravvivenza, ridotto i segni di malattia e abbassato i livelli del virus.
A identificare il composto è stato un gruppo coordinato dalla University of Minnesota, con Fan Bu come primo autore e Fang Li, professore di farmacologia alla University of Minnesota Medical School e co-direttore del Midwest Antiviral Drug Discovery Center, come autore senior. La ricerca, alla quale hanno partecipato anche Baylor College of Medicine, Boston University e University of Florida Scripps Institute, è pubblicata su Nature Communications.
Il meccanismo individuato dai ricercatori differisce da quello delle piccole molecole precedentemente caratterizzate strutturalmente e dirette contro la proteina di ingresso di Ebola. Questi composti la destabilizzavano, mentre MWAC-3634 la stabilizza, impedendo i cambiamenti di forma necessari al virus per entrare nella cellula.
"Questo composto funziona in modo opposto rispetto agli inibitori dell'ingresso di Ebola studiati in precedenza", ha spiegato Li. "I composti precedenti destabilizzavano la proteina di ingresso di Ebola. MWAC-3634 la stabilizza, essenzialmente bloccando la proteina in modo che il virus non possa effettuare i cambiamenti necessari per entrare in una cellula. Questo rivela una nuova strategia per bloccare l'infezione".
Per arrivare al composto, i ricercatori hanno utilizzato la DNA-Encoded Chemistry Technology per effettuare uno screening di circa 4,73 miliardi di molecole direttamente contro la proteina di ingresso del virus Ebola. L'analisi ha permesso di individuare un punto di partenza chimico promettente. "Le librerie codificate dal DNA ci permettono di esaminare miliardi di molecole in un'unica campagna di scoperta", ha detto Srinivas Chamakuri, assistant director del Center for Drug Discovery del Department of Pathology del Baylor College of Medicine.
L'analisi stereochimica del composto inizialmente individuato ha poi identificato MWAC-3634 come la forma più attiva. "Il risultato iniziale era soltanto un punto di partenza", ha spiegato Peter Dosa, research associate professor di chimica farmaceutica alla University of Minnesota. "Il composto iniziale era una miscela di forme strettamente correlate. Identificando la forma più attiva, ne abbiamo aumentato sostanzialmente la potenza".
Gli studi strutturali ad alta risoluzione hanno mostrato che MWAC-3634 si inserisce in una tasca della proteina di ingresso di Ebola e la mantiene in uno stato stabile. Normalmente la proteina deve cambiare forma affinché il virus possa fondersi con la cellula ospite ed entrarvi.
Immobilizzandola, il composto blocca quindi l'infezione in una delle sue fasi iniziali. "La struttura ci ha permesso di vedere esattamente dove MWAC-3634 si lega e come stabilizza la proteina di ingresso di Ebola", ha detto Li. "Questa visione molecolare aiuta a spiegare l'elevata potenza del composto e ci fornisce un modello per progettare versioni migliorate". Nel modello preclinico, MWAC-3634 ha mostrato anche una biodisponibilità orale del 69% rispetto alla somministrazione endovenosa. "La protezione che abbiamo osservato con il trattamento orale è particolarmente incoraggiante", ha detto Robert Davey, professore di virologia, immunologia e microbiologia e interim director dei National Emerging Infectious Diseases Laboratories della Boston University. "Si tratta ancora di un composto in fase iniziale e saranno necessari ulteriore sviluppo e sperimentazione prima di sapere se potrebbe essere utile nelle persone".