AGI - Un particolare tipo di cellula immunitaria del cervello aumenta progressivamente con l’avanzare dell’Alzheimer e, anziché contribuire al danno, sembra svolgere un ruolo protettivo aumentando la capacità di inglobare ed eliminare materiale nocivo. A individuarlo è il più ampio studio realizzato finora sulle cellule immunitarie cerebrali, condotto da Donghoon Lee, professore di Genetica e Scienze genomiche e Psichiatria, e Panos Roussos, professore di Psichiatria traslazionale, della Icahn School of Medicine at Mount Sinai, e pubblicato su Nature Genetics.
I ricercatori hanno analizzato più di 830.000 cellule immunitarie di origine mieloide prelevate dalla corteccia prefrontale di 1.607 donatori di diverse età e con un ampio spettro di alterazioni patologiche associate all’Alzheimer. Il lavoro ha permesso anche di individuare un circuito molecolare basato sulle proteine TREM2, MITF e GPNMB necessario a mantenere questo stato protettivo delle cellule della microglia, indicando possibili nuovi bersagli per future terapie.
Le cellule immunitarie del cervello vengono considerate sempre più importanti nello sviluppo della malattia di Alzheimer, ma non era ancora chiaro come le diverse popolazioni cellulari cambiassero con l’invecchiamento e con il progredire della patologia. Il nuovo lavoro ha cercato di ricostruire questo processo su una scala finora mai raggiunta. Il gruppo di Mount Sinai ha preso in esame le cellule immunitarie di origine mieloide presenti nel cervello, comprese le microglia, che rappresentano le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale, e i macrofagi perivascolari, importanti nella modulazione della risposta immunitaria cerebrale.
L’analisi ha consentito ai ricercatori di identificare sei sottoclassi comprendenti complessivamente 13 distinti sottotipi di cellule mieloidi e di stabilire come la loro presenza e le loro caratteristiche cambino nel corso della vita e durante la progressione dell’Alzheimer. Tra queste popolazioni è emerso un particolare sottotipo di microglia associato alla malattia, la cui abbondanza aumenta man mano che l’Alzheimer progredisce. Contrariamente all’ipotesi che le cellule immunitarie attivate possano contribuire principalmente al danno cerebrale, questa popolazione sembra esercitare una funzione favorevole.
Gli esperimenti condotti sia su tessuto umano sia su modelli murini hanno mostrato che gli effetti benefici di queste cellule dipendono dalla segnalazione mediata da TREM2. Il funzionamento di questa proteina appare quindi necessario per mantenere lo stato protettivo della popolazione microgliale individuata.
Il risultato può contribuire anche a comprendere meglio perché alcune varianti genetiche associate al sistema immunitario aumentino la probabilità di sviluppare la malattia. Lo studio richiama in particolare geni come TREM2 e APOE, le cui varianti sono già note per essere associate al rischio di Alzheimer. Il nuovo atlante delle cellule immunitarie potrebbe quindi fornire un collegamento tra la genetica della malattia e il comportamento delle popolazioni cellulari presenti nel cervello durante il suo sviluppo.
“Il nostro studio fornisce il quadro più chiaro finora di come le cellule immunitarie del cervello si adattino durante l’invecchiamento e la malattia di Alzheimer”, ha spiegato Lee, primo autore e corresponding author del lavoro. “Identificando le specifiche cellule immunitarie che sembrano proteggere il cervello e i segnali molecolari dai quali dipendono, abbiamo scoperto potenziali nuovi bersagli per terapie mirate a rallentare la progressione della malattia di Alzheimer”, ha aggiunto. Il lavoro fornisce inoltre una mappa di riferimento delle trasformazioni delle cellule immunitarie cerebrali durante l’intero arco della vita e nel corso della malattia. La dimensione del campione ha permesso di osservare contemporaneamente differenti sottotipi cellulari e di seguirne le variazioni associate sia all’età sia alla patologia.
I risultati suggeriscono una possibile strategia terapeutica diversa, o complementare, rispetto agli approcci concentrati principalmente sulle placche di amiloide. Invece di intervenire soltanto sui depositi proteici caratteristici dell’Alzheimer, potrebbe diventare possibile cercare di rafforzare le difese immunitarie naturali del cervello.
La via TREM2-MITF-GPNMB rappresenta in questo quadro uno dei meccanismi che potrebbero essere approfonditi. Lo studio non dimostra ancora che intervenire su questo circuito possa rallentare l’Alzheimer nelle persone, ma individua il meccanismo necessario a sostenere lo stato protettivo delle microglia osservato nei tessuti analizzati e nei modelli sperimentali. Saranno quindi necessarie ulteriori ricerche per stabilire se queste conoscenze possano essere trasformate in trattamenti. La mappa ottenuta dai ricercatori offre però una base per studiare non soltanto quali cellule immunitarie siano presenti nel cervello colpito dall’Alzheimer, ma anche quali possano contrastarne gli effetti e attraverso quali segnali molecolari riescano a farlo.