AGI - Una rara mutazione ereditaria del gene CDK12 può predisporre allo sviluppo di una forma particolarmente aggressiva di tumore della prostata, offrendo un nuovo bersaglio per i programmi di screening genetico destinati alle famiglie a rischio. E' il risultato di uno studio pubblicato sulla rivista Cancer Discovery e coordinato da Alexander Wyatt e Sofie Tolmeijer dell'Università della British Columbia (UBC). Analizzando oltre 4.500 pazienti con carcinoma prostatico aggressivo, i ricercatori hanno identificato cinque uomini portatori di una variante ereditaria di CDK12, tutti colpiti da malattia metastatica tra i 44 e i 62 anni. La maggior parte dei tumori è causata da mutazioni genetiche acquisite nel corso della vita, ma tra il 5 e il 10% dei casi è legato ad alterazioni ereditarie trasmesse da una generazione all'altra.
I geni BRCA1 e BRCA2 rappresentano gli esempi più noti e sono già utilizzati nella pratica clinica per identificare le persone con un rischio elevato di sviluppare tumori della mammella, dell'ovaio, del pancreas e della prostata. Il nuovo studio aggiunge CDK12 all'elenco dei geni che possono segnalare una predisposizione ereditaria al carcinoma prostatico. I ricercatori hanno individuato cinque pazienti non imparentati tra loro portatori di mutazioni germinali di questo gene. In tutti i casi il tumore era già metastatico al momento della diagnosi.
"L'aspetto più sorprendente è che tutti i pazienti identificati con questa mutazione ereditaria avevano già sviluppato una malattia metastatica quando il tumore è stato diagnosticato", afferma Alexander Wyatt, professore associato di Scienze Urologiche alla Faculty of Medicine della UBC e titolare della UBC President's Excellence Chair in Precision Oncology. "Ora abbiamo l'opportunità di individuare queste famiglie prima che la malattia si manifesti, offrendo programmi di sorveglianza intensiva quando esistono ancora possibilità di trattamento curativo".
La ricerca è il risultato di una collaborazione internazionale tra Università della British Columbia, BC Cancer, Vancouver Coastal Health Research Institute, University of Washington e numerosi centri di ricerca di Australia, Paesi Bassi, Spagna e Belgio. Fino a oggi gli studiosi ritenevano che le alterazioni di CDK12 comparissero esclusivamente nelle cellule tumorali e non potessero essere ereditate.
Per verificare il loro ruolo causale, gli autori hanno cercato nei tumori una specifica firma molecolare prodotta dalla perdita della funzione del gene. "I tumori mostravano una firma genetica che riconduceva chiaramente a CDK12", spiega Sofie Tolmeijer, prima autrice dello studio e ricercatrice post-doc nel laboratorio di Wyatt.
"Questa evidenza dimostra che le mutazioni ereditarie di CDK12 hanno contribuito direttamente allo sviluppo del tumore". Le mutazioni ereditarie di CDK12 risultano molto rare, presenti in circa un paziente ogni mille tra quelli con carcinoma prostatico aggressivo. Nonostante la bassa frequenza, gli autori stimano che possano interessare centinaia di famiglie nel mondo. "Pur essendo estremamente rara, questa mutazione potrebbe fare la differenza per le famiglie che la ereditano", osserva Tolmeijer. "Identificare un solo portatore permette infatti di individuare altri familiari a rischio e intervenire prima che il tumore compaia o si diffonda".
Secondo i ricercatori, la scoperta giustifica l'inclusione di CDK12 nei pannelli standard di test genetici per il tumore ereditario della prostata. A differenza di molti biomarcatori recentemente identificati, le tecnologie necessarie sono già disponibili nella pratica clinica e potrebbero essere adottate rapidamente. Lo studio suggerisce inoltre un possibile coinvolgimento di CDK12 anche nel tumore dell'ovaio.
Diversi pazienti presentavano infatti una storia familiare di questa neoplasia e gli autori hanno identificato una donna affetta da carcinoma ovarico portatrice della stessa mutazione ereditaria, il cui tumore mostrava la medesima firma genetica osservata nei casi di carcinoma prostatico. "Con adeguati programmi di test genetici e sorveglianza possiamo immaginare un futuro in cui nessun portatore di queste mutazioni muoia di cancro", conclude Wyatt.