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AGI - Una fusione anomala tra due geni, che non è presente nei genitori ma può avvenire durante lo sviluppo fetale, è all'origine di un'alterazione genetica che blocca la crescita di cellule potenzialmente tumorali. Tale blocco rende al contempo tali cellule più resistenti al normale ricambio e rinnovamento dei precursori dei linfociti, creando di fatto una lunga fase pre-leucemica silente. È quanto emerge dai risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Cell Death Discovery, di uno studio condotto da un gruppo di ricercatori di Fondazione Tettamanti e Università di Milano-Bicocca, con la collaborazione dell'Università di Padova.
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L'attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo Centro di ricerca, oggetto di questo studio, è stata svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti. I risultati aprono la strada a possibili strategie per colpire queste cellule prima che evolvano in leucemia conclamata o causino recidive. In molti casi la leucemia linfoblastica acuta a precursori B è associata a un'alterazione cromosomica che porta due geni, normalmente separati, a unirsi. Il risultato è una proteina anomala che altera il funzionamento delle cellule del sangue, non ancora tumorali, e per questo rappresenta uno dei primi eventi molecolari nella storia naturale della malattia.
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Persistenza nel midollo osseo e rischio leucemia
Le cellule non proliferano rapidamente, ma riescono a persistere nel midollo osseo per periodi più lunghi del normale. Aumentano così nel tempo le probabilità che tali cellule acquisiscano ulteriori alterazioni genetiche in grado di portare alla leucemia. Inoltre, diventano un potenziale serbatoio biologico di cellule potenzialmente tumorali anche dopo una diagnosi e i trattamenti terapeutici, contribuendo alla comparsa di recidive. Denise Acunzo e Mayla Bertagna, ricercatrici presso la Fondazione Tettamanti, sono entrambe autrici dell'articolo pubblicato. Acunzo osserva: "Quest'alterazione cromosomica è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori (circa l'1%) sviluppa effettivamente la leucemia prima dell'età adulta".
La fase di latenza e la senescenza indotta
Continua Bertagna: "Questo studio ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia". Chiara Palmi, project leader di Fondazione Tettamanti, aggiunge: "Si tratta di capire come fanno queste cellule a resistere e nascondersi nel midollo osseo". Giovanni Cazzaniga, professore associato di Genetica medica presso l'Università di Milano-Bicocca, commenta: "Questo studio si inserisce nel contesto dello studio della pre-leucemia, ovvero di cosa succede nella fase di latenza tra i primi eventi molecolari e la manifestazione clinica della malattia". Per studiare cosa accade nelle primissime fasi, i ricercatori hanno analizzato cellule murine in cui l'alterazione genetica attiva uno stato noto come senescenza indotta da oncogene.
Meccanismi di resistenza e farmaci senolitici
Generalmente tale stato è considerato un meccanismo di difesa dell'organismo, perché blocca la proliferazione cellulare. In questo contesto, tuttavia, la senescenza assume un ruolo opposto: le cellule preleucemiche smettono di dividersi, ma acquisiscono una maggiore resistenza all'apoptosi, il processo di morte cellulare programmata. Riescono così a sopravvivere anche in presenza di stress genetici. I ricercatori hanno esplorato possibili strategie per eliminare le cellule pre-leucemiche: in particolare hanno valutato l'efficacia di alcune molecole chiamate senolitiche, ossia farmaci in grado di colpire selettivamente cellule in stato di senescenza. Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Cariplo e Fondazione Maria Letizia Verga.
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