SMA: la malattia inizia nello sviluppo embrionale

AGI - L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) – una malattia del sistema nervoso tradizionalmente associata alla neurodegenerazione dei motoneuroni – colpisce il sistema nervoso centrale molto prima di quanto si pensasse, già nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. Questa è la scoperta centrale di uno studio appena pubblicato su Nature Communications, frutto di una collaborazione tra i gruppi di ricerca del “Centro Dino Ferrari” (Università Statale di Milano), Humanitas University, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, e la Columbia University di New York.

La ricerca, coordinata da Stefania Corti (Università degli Studi di Milano) e Simona Lodato (Humanitas University), ribalta la visione tradizionale della SMA come malattia esclusivamente del motoneurone. Utilizzando gli organoidi, strutture tridimensionali derivate da cellule di pazienti che riproducono in miniatura il tessuto nervoso, i team hanno potuto osservare cosa accade nel sistema nervoso dei pazienti sin dalle prime fasi del suo sviluppo.

La carenza di proteina SMN e l'inizio precoce della malattia

"Abbiamo scoperto che la carenza di SMN, proteina fondamentale per il funzionamento dei motoneuroni e la cui mancanza è causa diretta della SMA, non danneggia solo i motoneuroni maturi, ma altera profondamente i programmi di differenziamento già a livello dei progenitori neurali", spiega Stefania Corti. "Questo significa che la malattia inizia molto prima della comparsa dei sintomi, e rafforza l'importanza cruciale dello screening neonatale e del trattamento precoce".

Il ruolo degli organoidi nello studio del neurosviluppo

"Gli organoidi ci hanno aperto una finestra su processi biologici finora inaccessibili", aggiunge Simona Lodato. "Per la prima volta abbiamo potuto seguire in tempo reale come la mancanza di SMN comprometta le traiettorie di sviluppo neuronale, creando una sorta di 'blocco' nella maturazione delle cellule. Questi strumenti sono preziosi non solo per comprendere i meccanismi della malattia, ma anche per testare nuove strategie terapeutiche in un contesto umano".

Alterazioni diffuse e ipereccitabilità nel sistema nervoso centrale

Le analisi di sequenziamento a singola cellula di queste complesse strutture tridimensionali hanno rivelato alterazioni diffuse che coinvolgono diverse popolazioni neuronali, al di là dei già centrali motoneuroni. Le registrazioni elettrofisiologiche hanno evidenziato una ipereccitabilità anomala sia negli organoidi spinali che cerebrali, dimostrando che le disfunzioni si estendono all'intero sistema nervoso centrale.

L'efficacia del trattamento precoce

Lo studio ha inoltre dimostrato che un trattamento precoce (con oligonucleotidi antisenso ottimizzati per la biodistribuzione, capaci di aumentare i livelli di proteina SMN) è in grado di correggere sia i difetti morfologici che funzionali precoci, ripristinando i normali pattern di attività elettrica e riducendo significativamente la morte cellulare, che determina le forme di neurodegenerazione. Questo risultato fornisce una solida base scientifica per l'importanza dell'intervento terapeutico tempestivo nei pazienti.

Conclusioni e prospettive future

L'Atrofia Muscolare Spinale rimane una delle principali cause genetiche di morte infantile, ma le terapie approvate negli ultimi anni hanno radicalmente cambiato la prognosi dei pazienti. Questo studio aggiunge un tassello fondamentale alla comprensione dei meccanismi della malattia, indicando che i benefici maggiori si ottengono quando il trattamento inizia prima che i danni al sistema nervoso diventino irreversibili, idealmente in fase presintomatica, grazie anche allo screening neonatale.