L'invecchiamento cellulare e il deterioramento dei tessuti osservato durante l’invecchiamento fisiologico coinvolge molti organi e funzioni in modo simultaneo e progressivo. Negli ultimi anni, lo studio dell'invecchiamento umano è stato facilitato dalla scoperta di mutazioni di alcuni geni che causano sindromi da invecchiamento precoce. Le più importanti tra queste sono la sindrome di Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), e la sindrome di Werner atipica, causate da difetti genetici nelle proteine dell'involucro nucleare: conoscerle meglio ci consente di capire di più sul fenomeno dell’invecchiamento biologico.
Le ricerche su questi temi hanno permesso anche di stabilire il legame diretto tra involucro nucleare e difetti di riparo del DNA tipico invece di altre sindromi da invecchiamento precoce come la classica sindrome di Werner, sindrome di Cockayne, sindrome di Bloom, xeroderma pigmentoso, atassia telangiectasia , tricotiodistrofia, e la discheratosi congenita (DKC). I difetti cellulari che si osservano in questi e altri modelli di invecchiamento prematuro umano, tra cui instabilità genomica e proteomica, metabolismo alterato e perdita di potenziale rigenerativo, si sovrappongono a difetti che si verificano durante l'invecchiamento fisiologico nell'uomo.
Ecco perché è fondamentale comprendere e studiare i meccanismi di invecchiamento precoce in queste sindromi. Il mio laboratorio ha scoperto nel 2002 la causa genetica di una questa sindromi: la displasia mandibulo-acrale (o sindrome di Andy Gump). Questa scoperta ha aperto la strada alla definizione di un nuovo gruppo di malattie dell’uomo. Le laminopatie. Per la prima volta infatti è stato possibile identificare un gene che, quando mutato, fa invecchiare prima!
Colleghi francesi e americani – e noi stessi – immediatamente dopo la pubblicazione del nostro articolo guardarono al DNA dei pazienti con Progeria, la forma più drammatica e terribile di invecchiamento precoce nell’uomo. Proprio in quel periodo ho conosciuto Sammy Basso e suoi straordinari genitori. Ho esaminato il DNA di Sammy e confermato purtroppo la diagnosi genetica. Da allora è nata una bellissima amicizia, che ha visto i genitori di Sammy avviare la prima associazione in Italia sulla progeria e finanziare i primi congressi europei e italiani per far discutere noi ricercatori su una terapia per Sammy e gli altri ragazzi come lui: ragazzi straordinari, intelligenti, che vivono la loro vita di giovani in un corpo che invecchia troppo presto e troppo velocemente.
Perché la malattia di Sammy provoca un precoce invecchiamento del corpo, ma preserva normali intelligenza ed emotività. La progeria interessa un bambino ogni 4-8 milioni di nati, sia maschi che femmine. Conosciuta anche come sindrome di Hutchinson-Gilford (il primo a descriverla, nel 1886, è stato Jonathan Hutchinson, seguito nel 1904 da Hastings Gilford). In seguito a questo invecchiamento rapido e innaturale, l’aspettativa di vita è molto bassa: di solito non supera i vent’anni.
La morte sopravviene soprattutto per problemi cardiaci o ictus. Non esistono per ora rimedi risolutivi per la progeria, ma la ricerca sta facendo grandi passi avanti con l’obiettivo di rallentare la progressione della malattia. Tra le terapie, si annoverano gli inibitori della farnesil transferasi, una classe di farmaci già utilizzata contro il cancro. Al Policlinico di Tor Vergata stiamo sperimentando una combinazione di tre farmaci, inibitore della transferasi, pravastatina, acido zoledronico, che dovrebbero bloccare, agendo da vie diverse, la produzione di progerina (la proteina alterata presente nelle cellule dei malati), impedendole di accumularsi nelle cellule.
Recentemente abbiamo inserito il trattamento sperimentale con l’antibiotico rapamicina. Tuttavia, sebbene i risultati delle prime sperimentazioni cliniche abbiano fornito evidenza di un miglioramento dei danni cellulari prodotti dalla mutazione, sono stati piuttosto deludenti i risultati clinici di tipo sistemico ottenuti.
Ecco perché è importante l’operazione chirurgica fatta oggi su Sammy, che aveva sviluppato una stenosi calcifica grave della valvola aortica, fenomeno tipico dei pazienti anziani. Il restringimento della valvola progredisce rapidamente, per cui – in un arco di tempo relativamente breve – avrebbe potuto causargli la morte. L'unica terapia consiste nella sostituzione della valvola con una protesi fatta con tessuto biologico. Questo intervento dimostra che anche nei pazienti invecchiati precocemente l’approccio chirurgico avanzato può aiutare molto nell’attesa della terapia farmacologica.
Non possiamo dire oggi se e quando riusciremo ad arrestare la malattia, ma certamente la scoperta del suo difetto, le prime sperimentazioni cliniche e l’intervento chirurgico costituiscono elementi cruciali verso questo processo, nonché fonte di speranza per tutti i pazienti colpiti da malattie rare.
Lewis Thomas definiva la scienza “una accorta manovra per scoprire il mondo”. Tra i diversi modi di pensare e di immaginare l'universo la scienza è speciale: è la nostra unica maniera per rispondere agli interrogativi che ci poniamo tutti i giorni. La scienza è l'unico modo per favorire l'integrazione tra gli umani, favorire l'economia e quindi la qualità della vita, ovvero la cosa più importante per noi. Il progresso. Ma il progresso va conquistato giorno per giorno, perché non è assicurato. Sammy Basso ci sta insegnando come fare: parla con i ricercatori, parla con i malati come lui, studia, si laurea promuove ed incoraggia la scienza. Grazie, Sammy!