AGI - L'esposizione cronica al fumo di sigaretta può preparare le cellule del polmone allo sviluppo del tumore ancora prima che intervengano le mutazioni genetiche tipicamente associate al cancro. Il fumo induce infatti uno stato epigenetico che permette alle cellule di eludere la risposta immunitaria e riduce i segnali che normalmente portano alla loro morte. E' quanto emerge da uno studio condotto da Na Wang, Stephen B. Baylin, Michelle Vaz e colleghi della Johns Hopkins University School of Medicine, pubblicato sui Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Il fumo di sigaretta provoca un'infiammazione cronica dei tessuti polmonari ed è uno dei principali fattori di rischio per il cancro del polmone.
Tuttavia, spiegano gli autori, le alterazioni di geni come KRAS e TP53, frequentemente osservate nei tumori polmonari, non sono da sole sufficienti a innescare il cancro nelle normali cellule del polmone. I ricercatori hanno quindi cercato di ricostruire ciò che accade prima della formazione del tumore e di capire in che modo una prolungata esposizione al fumo modifichi il terreno cellulare sul quale possono successivamente agire le mutazioni oncogeniche. Per farlo, il gruppo ha utilizzato modelli di organoidi polmonari, esponendoli in modo cronico a condensato di fumo di sigaretta.
L'esperimento ha mostrato che la risposta all'infiammazione non si limita a produrre un danno immediato. Nelle cellule si instaurano modificazioni epigenetiche, cioè cambiamenti nella regolazione dell'attività dei geni che non comportano necessariamente alterazioni della sequenza del DNA. Queste modificazioni portano alla comparsa di uno stato capace di sfuggire maggiormente alla sorveglianza immunitaria, caratterizzato dalla riduzione dell'attività delle vie infiammatorie e dei segnali che inducono la morte cellulare. Un passaggio particolarmente importante riguarda le cellule staminali. Sotto l'effetto dell'esposizione cronica al fumo, differenti popolazioni di cellule staminali evolvono attraverso percorsi distinti verso stati premaligni.
Come reagiscono le cellule
Questi stati non sono equivalenti: quando successivamente compaiono specifiche alterazioni genetiche associate al cancro, le cellule reagiscono in maniera diversa. I ricercatori hanno in particolare studiato gli effetti della mutazione KrasG12V e della perdita di Tp53. Nei modelli sperimentali, la risposta a queste alterazioni dipendeva dallo stato molecolare che le cellule avevano acquisito in precedenza in seguito all'esposizione al fumo.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule
Le diverse combinazioni hanno portato allo sviluppo di differenti sottotipi di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Il risultato suggerisce quindi che l'identità di un tumore non dipenda esclusivamente dalla mutazione che lo provoca. A contribuire alla sua formazione sarebbe anche la condizione molecolare ed epigenetica della cellula nella quale quella mutazione compare. Il fumo cronico potrebbe, in altre parole, modificare progressivamente le cellule creando differenti terreni premaligni sui quali le successive alterazioni genetiche possono produrre tumori diversi.
Secondo gli autori, comprendere insieme le conseguenze genetiche ed epigenetiche dell'esposizione al fumo potrebbe aiutare a ricostruire meglio le prime fasi della carcinogenesi polmonare. L'identificazione degli stati cellulari che precedono la comparsa del tumore potrebbe inoltre contribuire allo sviluppo di strumenti più precisi per prevedere il rischio individuale e migliorare la diagnosi precoce del cancro del polmone.
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