Le Treg sono cruciali per mantenere la tolleranza immunologica — la capacità di non attaccare i tessuti sani — un tema al centro anche del Premio Nobel per la Medicina 2025. Nel microambiente tumorale, però, queste cellule possono essere reclutate e diventare alleate del tumore, limitando la risposta immunitaria e favorendo la progressione della malattia.
Lo studio ha analizzato Treg provenienti da nove tumori solidi (mammario, colorettale, polmonare, renale, ovarico, epatocellulare, endometriale, esofageo e colangiocarcinoma) integrando tecniche avanzate: sequenziamento dell’RNA a singola cellula, citometria a flusso spettrale e analisi del recettore T (TCR). È emersa una firma molecolare comune di 88 geni, ma anche una forte eterogeneità: quattro sottopopolazioni diverse per funzioni, distribuzione nei tessuti e capacità immunosoppressiva.
Alla ricerca hanno partecipato anche Matteo Simonelli, responsabile dello sviluppo precoce di nuovi farmaci e strategie terapeutiche per i tumori solidi e della Neuro-Oncologia dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas e professore di Humanitas University, Giuseppe Marulli, responsabile Chirurgia Toracica e professore Humanitas University, Agnese Losurdo oncologa medica e Valentina Errico, chirurgo toracico dell’IRCCS.
Ma l’analisi ha mostrato anche che, dietro questa firma comune, si nasconde una significativa eterogeneità. Le Treg intratumorali, infatti, non costituiscono una popolazione uniforme: i ricercatori hanno identificato quattro sottopopolazioni con caratteristiche molecolari e funzionali differenti, caratterizzate da una diversa distribuzione nei tessuti tumorali e capacità inibitoria.
"Il nostro studio mostra quanto sia complesso e dinamico il compartimento delle Treg nel tumore - afferma il Dr. Enrico Lugli -. La presenza di popolazioni diverse, caratterizzate da specifici stati di attività e differenziamento, suggerisce che queste cellule possano svolgere funzioni distinte all’interno del microambiente tumorale. Definirne le caratteristiche e le relazioni potrebbe quindi aiutarci a comprendere meglio la risposta immunitaria e a sviluppare strategie terapeutiche sempre più selettive".
Per ricostruire le possibili relazioni tra le diverse popolazioni cellulari, i ricercatori hanno analizzato il recettore delle cellule T (TCR) a livello della singola cellula. Studiando il TCR come una sorta di “cognome molecolare”, i ricercatori hanno potuto riconoscere le cellule appartenenti allo stesso clone e ricostruirne le relazioni. È così emerso che le Treg CCR8+ non derivano semplicemente dalle altre Treg presenti nel tumore: la loro storia sembra più complessa. Le Treg CCR8+ sono in stretta relazione con le cellule dei linfonodi che drenano il tumore, un sito molto comune di metastasi tumorale.
La caratterizzazione delle Treg CCR8+ presenta anche una rilevanza traslazionale. Individuare caratteristiche specifiche delle Treg associate al tumore potrebbe infatti permettere di sviluppare strategie capaci di intervenire selettivamente su queste cellule, evitando di colpire indiscriminatamente le Treg presenti nei tessuti sani.
In questo contesto, CCR8 rappresenta un valido bersaglio terapeutico. L’ipotesi è che ridurre questa componente immunosoppressiva del microambiente tumorale possa favorire la risposta immunitaria contro il tumore. È su questa premessa che nasce una nuova sperimentazione traslazionale condotta in Humanitas, con l’obiettivo di tradurre queste evidenze biologiche in una possibile nuova strategia terapeutica.
"Il trial – spiega il prof. Matteo Simonelli, che lo coordinerà – prevede l’impiego di un anticorpo monoclonale anti-CCR8 innovativo e ancora in fase di sperimentazione, in combinazione con l’immunoterapia standard, nei pazienti con tumori solidi avanzati. La sperimentazione, che sarà sostenuta in parte da Fondazione Humanitas per la Ricerca, avrà come obiettivo principale la ricerca di biomarcatori di risposta e di meccanismi di resistenza alla terapia".
Sui campioni raccolti dai pazienti saranno condotte analisi molecolari approfondite, con l’obiettivo di comprendere come il trattamento modifichi il microambiente tumorale e di individuare caratteristiche biologiche associate alla risposta.
Il passaggio dalla caratterizzazione delle cellule in laboratorio alla valutazione di una strategia terapeutica nei pazienti rappresenta un esempio concreto di Ricerca traslazionale: dalla comprensione dei meccanismi che regolano il microambiente tumorale alla possibilità di trasformare queste conoscenze in nuove strategie di cura.
Nel complesso, lo studio aggiunge un nuovo tassello alla comprensione dell’eterogeneità delle Treg nel cancro e delle loro relazioni con le altre popolazioni di cellule T. I risultati delineano un quadro più complesso e dinamico delle cellule regolatorie presenti nel tumore e rafforzano l’interesse per strategie di immunoterapia sempre più mirate.