In uno studio pubblicato su Theranostics, un team multidisciplinare guidato da Raj Kishore, PhD, Laura H. Carnell Professor, Vera J. Goodfriend Chair in Cardiovascular Research, Chair of Cardiovascular Sciences e membro dell'Aging + Cardiovascular Discovery Center di Temple, descrive come un gene noto come PSAT1, trasmesso attraverso RNA messaggero sintetico modificato (modRNA), possa stimolare la riparazione del muscolo cardiaco e migliorare la funzionalità cardiaca dopo un infarto.
Lo studio rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di terapie rigenerative per la cardiopatia ischemica. “PSAT1 è un gene altamente espresso durante le prime fasi dello sviluppo, ma che diventa praticamente silente nel cuore adulto”, ha affermato il dott. Kishore. “Volevamo verificare se la riattivazione di questo gene nel tessuto cardiaco adulto potesse favorire la rigenerazione dopo un trauma”.
Esperimento preclinico sui topi
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno sintetizzato il PSAT1-modRNA e lo hanno iniettato direttamente nel cuore di topi adulti subito dopo un infarto. L’obiettivo era quello di risvegliare le vie di segnalazione rigenerativa, in particolare quelle legate alla sopravvivenza cellulare, alla proliferazione e all’angiogenesi, che sono attive durante lo sviluppo ma dormienti nell’età adulta.
I risultati sono stati sorprendenti. I topi trattati con PSAT1-modRNA hanno mostrato:
- un robusto aumento della proliferazione dei cardiomiociti,
- una riduzione della cicatrizzazione tissutale,
- una migliore formazione dei vasi sanguigni,
- un significativo miglioramento della funzionalità e della sopravvivenza cardiaca rispetto ai topi non trattati.
Meccanicisticamente, è stato dimostrato che PSAT1 attiva la via di sintesi della serina (SSP), una rete metabolica chiave coinvolta nella sintesi dei nucleotidi e nella resistenza cellulare allo stress.
Riduzione dello stress ossidativo e danno al DNA
L’attivazione della SSP ha portato a una significativa riduzione dello stress ossidativo e del danno al DNA, fattori chiave nella morte dei cardiomiociti dopo un infarto.
Ulteriori indagini hanno rivelato che PSAT1 è regolato trascrizionalmente da YAP1, un noto driver della segnalazione rigenerativa. PSAT1, a sua volta, promuove la traslocazione nucleare della β-catenina, una proteina fondamentale per il rientro nel ciclo cellulare nei cardiomiociti.
Ruolo centrale della SSP nella rigenerazione cardiaca
È importante sottolineare che lo studio ha anche dimostrato che l’inibizione della SSP annulla gli effetti benefici di PSAT1, evidenziando il ruolo centrale di questa via nella riparazione cardiaca.
“I nostri risultati suggeriscono che PSAT1 sia un regolatore fondamentale della riparazione cardiaca dopo un infortunio”, ha spiegato Kishore. “Attivando PSAT1 tramite modRNA, possiamo dare il via a programmi rigenerativi nel cuore altrimenti inaccessibili nei tessuti adulti”.
Prospettive future per le terapie a base di modRNA
Le implicazioni dello studio sono di vasta portata. La tecnologia modRNA, che ha recentemente trasformato lo sviluppo dei vaccini, fornisce una piattaforma flessibile ed efficiente per la somministrazione di geni come PSAT1 con elevata specificità e limitati effetti collaterali.
Inoltre, a differenza delle terapie geniche virali, il modRNA non si integra nel genoma, riducendo il rischio di complicanze a lungo termine.
Verso la sperimentazione clinica
“Questo studio introduce una nuova via terapeutica per la cardiopatia ischemica”, ha osservato Kishore. “Apre le porte a ulteriori esplorazioni di strategie basate sull’mRNA volte a rigenerare gli organi danneggiati”.
Guardando al futuro, i ricercatori intendono valutare la sicurezza, la durabilità e l’ottimizzazione della somministrazione delle terapie basate su PSAT1 in modelli animali di grandi dimensioni. Intendono inoltre perfezionare il controllo sulla tempistica e sulla localizzazione dell’espressione genica, fattori chiave per la traslazione clinica.
“Sebbene questo lavoro sia ancora in fase preclinica, rappresenta un passo avanti verso terapie che non si limitano a curare l’insufficienza cardiaca, ma aiutano anche a prevenirla riparando il cuore alla radice”, ha concluso Kishore.
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